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Novidades no Tratamento de Linfomas


by dr. Celso Massumoto

Linfócitos são células especializadas do sistema imunológico responsáveis pela produção de anticorpos (linfócitos B), pelo controle do sistema imunológico e pelo ataque direto a células doentes/infectadas (linfócitos T e NK). Estas células podem multiplicar-se normalmente frente a estímulos infecciosos ou inflamatórios, provocando aumento reacional de órgãos do sistema linfático, como os linfonodos, amígdalas e baço. Entretanto, o organismo dispõe de mecanismos de autocontrole e, cessado o estímulo, estes órgãos tendem a regredir, voltando ao seu tamanho original. Quando estas células sofrem dano em seu material genético e perdem este autocontrole, podem multiplicar-se desordenadamente, podendo formar tumorações nestes órgãos e infiltrações em outros órgãos fora do sistema linfático (extranodais), caracterizando a doença denominada linfoma.( com mais de 30 subtipos com características distintas).

Os linfomas podem ser classificados em dois grandes grupos: linfoma de Hodgkin (LH) e linfoma não-Hodgkin (LNH).

O LH é caracterizado pela presença de células tumorais grandes, multinucleadas com nucléolos grandes, denominadas de “células de Reed Sternberg”. O LH corresponde a 30% de todos os linfomas. Caracteriza-se por disseminação tendendo a obedecer a grupos de linfonodos contíguos sucessivos. Apresenta predomínio por comprometimento de grupos de linfonodos com localização acima do diafragma (músculo que separa o tórax do abdome). É o tumor que mais progrediu em termo de cura com o avanço do tratamento quimioterápico e radioterápico nas últimas quatro décadas.

O LNH é a 6ª causa mais freqüente de câncer. O LNH caracteriza-se por padrão de disseminação não-contíguo, sendo frequentemente diagnosticado como “doença disseminada”. Apresenta freqüente envolvimento de órgãos extranodais e menos curabilidade quando comparado ao LH, sendo em torno de 40% - 50% dos casos. O LNH pode ser classificado quanto ao comportamento clínico em indolente ou agressivo.

O LNH indolente costuma apresentar crescimento lento e progressivo, geralmente sem maior comprometimento do estado geral, permitindo uma conduta expectante até o surgimento de massas tumorais grandes e compressivas, sintomas gerais como febre, sudorese noturna e perda ponderal, além de anemia e plaquetopenia. Por apresentar crescimento lento, as células tumorais são menos suscetíveis à quimioterapia e, por conseguinte, apresenta menor curabilidade ao tratamento.

O LNH agressivo geralmente apresenta tumoração de crescimento rápido, frequentemente associado a comprometimento do estado geral, com possibilidade de óbito em semanas a meses se não tratado rapidamente. Por apresentar multiplicação rápida, as células tumorais são mais suscetíveis ao tratamento quimioterápico, e, por conseguinte, costuma apresentar maior curabilidade em relação ao LNH indolente. Os principais representanes do grupo de alto grau são: LNH difuso de grandes células, LNH linfoblástico e LNH Burkitt.

O estadiamento é realizado com base em dados clínicos, exames de imagem (tomografia, ressonância magnética) com ou sem avaliação funcional por medicina nuclear (cintilografia, PET-FDG) e biópsia de medula óssea. Tanto o LH como o LNH são estadiados de forma semelhante utilizando-se a classificação de Ann Arbor, que utiliza a localização de sítios ganglionares .

Tratamento


A quimioterapia refere-se a um tratamento realizado com drogas isoladas ou em associação, que atuam em diferentes fases da divisão celular ou síntese de proteínas essenciais. O intuito é o de destruir as células tumorais ou impedir o seu crescimento/multiplicação levando à remissão da doença completa (ausência de qualquer sinal/sintoma da doença). Apresentam a desvantagem de não ter ação específica contra a célula tumoral, oferecendo, consequentemente, toxicidade às células do nosso organismo, que normalmente multiplicam-se rapidamente, como as do tubo digestivo, folículo piloso, medula óssea.

Radioterapia


A radioterapia é uma modalidade de tratamento que utiliza radiações ionizantes através de fonte externa ou interna para a destruição ou diminuição do crescimento das células tumorais. A radiação afeta o material genético das células tumorais atingindo diretamente o mecanismo de divisão celular. Pode ser utilizada isoladamente ou associada à quimioterapia. Apesar do planejamento cuidadoso, a radiação pode atingir tecidos adjacentes, causando efeitos adversos como queimaduras de pele, boca seca, feridas na boca (mucosite), dificuldade de deglutição, náuseas, diarréia, dor para urinar, diminuição das células sanguíneas, dependendo da área irradiada.

Transplante de Medula Óssea


Outra modalidade terapêutica é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), que utiliza quimioterapia em altas doses, combinadas ou não à radioterapia com o intuito de intensificação do tratamento para eliminação de células tumorais. No transplante autólogo, as CTH são previamente coletadas por aférese, após estímulo adequado com fator de crescimento de colônia de granulócitos. Se não conseguir com esse método, realiza-se punção e aspiração de medula óssea em centro cirúrgico. Em seguida, estas células são processadas e criopreservadas (congeladas). Após quimioterapia em alta dose (com ou sem radioterapia) são reinfundidas para repor as células destruídas da medula óssea e retomar a produção de células sanguíneas. No transplante alogênico, o procedimento é semelhante, porém as CTH são coletadas de doador sadio compatível para os testes de HLA. Em geral, oferece maior risco de complicações do que no transplante autólogo pela possibilidade de desenvolvimento da doença do enxerto contra hosspedeiro (DECH).

O transplante costuma ser utilizado em pacientes com LH e LNH agressivo, em casos de recidiva ou refratariedade, LNH agressivo com IPI de alto risco (pela alta possibilidade de recidiva), LNH agressivo transformado de LNH indolente, e em casos selecionados de LNH indolente em pacientes jovens. Um dos maiores avanços no tratamento de linfoma não-Hodgkin nos últimos anos foi o desenvolvimento dos anticorpos monoclonais, uma forma de imunoterapia. Os anticorpos monoclonais são substâncias desenvolvidas com ação específica direcionada contra os marcadores das células tumorais, tendo efeito semelhante a uma “arma teleguiada”quando comparada à quimioterapia convencional conhecida como “bomba com efeito de massa”. Quando ligados aos antígenos específicos, podem provocar um processo de autodestruição, conhecido como apoptose ou também podem funcionar como sinalizadores para o ataque e destruição por outras células do sistema imunológico, e pelo chamado sistema de complemento, cuja ação culmina com a perfuração da membrana celular e destruição da célula tumoral. Os anticorpos monoclonais apresentam a vantagem de serem altamente eficazes com mínima toxicidade às outras células do organismo. O rituximabe, foi o primeiro anticorpo monoclonal desenvolvido para o tratamento do câncer, dirigido contra o marcador CD20 encontrados nos linfócitos B, aumentando a curabilidade em linfomas agressivos e o tempo de remissão nos linfomas indolentes. Em geral é administrado em combinação com a quimioterapia, porém também pode ser aplicado isoladamente em intervalos semanais ou a cada três meses. O anticorpo monoclonal pode também ser associado a átomos radioativos, para direcionamento da radiação diretamente para as células tumorais, sem necessitar de fonte externa de radiação (radioimunoterapia).

O bortezomibe é o primeiro representante de uma nova classe de drogas denominadas inibidores de proteasoma.

Proteasomas são estruturas presentes dentro da célula, responsáveis pela degradação de proteínas envolvidas em vários mecanismos de controle das células, inclusive a apoptose (morte celular programada). O bortezomibe apresenta importante atividade antitumoral e pró-apoptótica a alguns tipos de tumores hematológicos, inibindo o mecanismo do fator nuclear B.

Em relação ao linfoma de Hodgkin, uma nova droga foi aprovada no final de 2014: o brentuximabe, que é um anticorpo monoclonal antiCD30 específico para o antigeno tumoral . O medicamento dotado de baixa toxicidade é indicada para pacientes que falharam a um primeiro tratamento ou para pacientes que recidivaram após o transplante autólogo de medula óssea.