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O papel da manutenção do rituximabe em linfomas não-Hodgkin
by dr. Celso Massumoto, Hospital Sírio Libanês

Durante a realização da 9ª International Conference on Malignant Lymphoma e 41º Annual Meeting ASCO 2005, em Lugano, Suíça, estudos do grupo suíço demonstraram que o emprego de manutenção com rituximabe, após terapêutica de indução, aumentou o tempo livre de progressão. No entanto, o melhor esquema está para ser definido. Em relação à manutenção, existem quatro estudos: dois em primeira remissão (SAKK 35-98 e ECOG 1496) e dois em segunda remissão (EORTC 20981 e GLSG [German Lymphoma Study Group]). O estudo SAAK, realizado com cem pacientes, apresentou aumento do tempo livre de progressão: 23,2 meses contra 11,8 meses do grupo de observação. Já o estudo ECOG, feito com 305 pacientes, demonstrou em dois anos, uma taxa de resposta de 74% (sem recidiva) contra 42% no grupo de controle. O estudo EORTC, realizado com 322 pacientes, não apresentou diferença entre os grupos que receberam CHOP vs R-CHOP (32 vs 33%), bem como não houve diferença na manutenção, que empregou 375mg/m2, a cada três meses, por dois anos consecutivos (Van Oers MHJ Blood 104;3064-169ª [abstract 586], 2004). E, finalmente, o estudo de Fortspointer e cols (Blood 104;3064-3071, 2004) avaliou o efeito da manutenção versus o retratamento com rituximabe em pacientes portadores de Linfoma folicular ou linfoma não-Hodgkin da zona do manto. Um grupo recebeu quatro ciclos de R-FCM e ou outro (controle) apenas FCM. Após a melhor resposta (RC ou RP) os pacientes foram randomizados para rituximabe 375 mg/m2 x 4 nos meses 3 e 9, e o grupo controle apenas observação. Não houve diferença significante entre os dois grupos. Ghielmini e cols demonstraram (J Clin Oncol 23;1-7, 2005) que a concentração sérica (área sobre a curva) do rituximabe se mantém na concentração de 25ug/ml em infusões a cada dois meses. Portanto, baseado nesses estudos, os autores recomendam o emprego de uma dose de 375 mg/m2 a cada dois meses, por quatro vezes. Essa estratégia é particularmente interessante para pacientes que moram em locais distantes dos centros de tratamento. Portanto, essa é a nossa recomendação a pacientes que desejem continuar realizando a manutenção com linfomas foliculares. Outro ponto debatido foi em relação ao tempo de administração da droga. Os resultados que surgiram do estudo de HERA (herceptin adjuvant) sugerem que o uso prolongado da droga aumenta o tempo livre de progressão e por extensão deve aumentar a sobrevida, em pacientes portadoras de câncer de mama com receptor c-erb2+++ ou FISH positivo. Com base nesses dados, mesmo sendo uma doença diferente, pode-se extrapolar que o rituximabe deverá ser empregado por período prolongado de tempo para ter impacto na sobrevida. O dr. Ghielmini (comunicação pessoal) aconselha o emprego do rituximabe por 3-4 anos após a indução inicial. Outro ponto debatido foi sobre o trabalho de Laurie Sehn do grupo canadense (Rapid infusion rituximab can be safely administered and has a positive impact on resource utilization). A administração do rituximabe poderia ser realizada em 90 minutos com baixa toxidade. O grupo suíço revelou que emprega a droga em infusão de 2-3 horas na primeira infusão e, caso não ocorra tremores ou febre, a segunda e demais infusões são realizadas em intervalo de 1 hora. O grupo americano admite que a primeira infusão deva ser realizada em maior tempo e concorda que as infusões rápidas são necessárias pois muitos pacientes vêm de locais distantes apenas para receber a droga. O nosso modo de entender o problema: optamos por realizar a infusão na primeira vez com maior intervalo (quatro horas) e as demais em intervalos menores, que se aproximem de 90 minutos de infusão. O padrão do R-CHOP nos Estados Unidos é o esquema do grupo GELA, entretanto, o mesmo é realizado em seis ciclos (isto é, dois ciclos adicionais, caso o paciente se encontre em resposta completa ao final dos quatro ciclos). Apenas os pacientes que estão em clinical trials que recebem oito ciclos. A audiência brasileira que compareceu ao evento relatou que a maioria emprega oito ciclos de R-CHOP a pacientes com linfoma difuso de grandes células B CD20+. Outro ponto debatido foi sobre o estudo CHOEP para LNH de alto grau, que mostrou superioridade em relação ao CHOP clássico. Portanto, parece ser uma opção razoável naqueles hospitais e instituições que não dispõe do rituximabe. Portanto, oito ciclos de CHOEP são superiores a oito ciclos de CHOP clássico. O Myocet (doxorrubicina lipossomal não-peguilada) foi avaliado em fase II em pacientes idosos com linfoma difuso de grandes células, mostrou mesmo perfil de toxicidade na dose de 50 mg/m2 em combinação com o esquema COMP. Esta droga constitui uma alternativa ao emprego de antraciclinas em pacientes idosos, na tentativa de reduzir a toxicidade cardíaca do tratamento. As taxas de remissão foram parecidas com o esquema CHOP convencional. Marcus e cols demonstraram no estudo M39021 que randomizou pacientes com Linfoma Folicular estádios III-IV entre CVP e R-CVP, a taxa de remissão completa no grupo R-CVP foi de 41% vs 11% no grupo controle e o tempo livre de progressão ainda não foi alcançado no grupo R-CVP (contra 15 meses no grupo CVP) com duração de 35 meses e 14 meses, respectivamente. As conclusões que derivam deste estudo foram de que o rituximabe associado à quimioterapia é o padrão atualmente de primeira linha para estádios de LNH folicular. Foi discutido o papel da manutenção, mas ainda não existem resultados do estudo randomizado que está em curso. Já o estudo RICOVER está em curso e tem quatro braços: R-CHOP 14, R-CHOP 21, R-CHOEP 21, CHOP 14 e vai responder se a dose intensa aumenta a taxa de resposta em linfomas difusos de grandes células. Uma análise interna divulgada demonstrou que o R-CHOP 14 é superior em taxas de respostas globais e tempo livre de progressão. Os dados finais foram apresentados na ASH 2005. E, finalmente, Coiffier e cols mostraram os resultados do protocolo GELA-LNH 98.5, que comparou R-CHOP versus CHOP a pacientes idosos (mais de 60 anos) com LNH difuso de grandes células. A análise de cinco anos mantém a superioridade quanto à sobrevida livre de doença (66% vs 45%) e sobrevida global (58% vs 45%) em comparação ao grupo que recebeu somente CHOP. Com estes dados maduros (cinco anos de seguimento), percebe-se que a imunoterapia (rituximabe) desempenha papel importante para aumento da sobrevida e tempo livre de progressão, sendo considerado o tratamento padrão para pacientes com linfoma folicular.